Alice är en försynt och väluppfostrad flicka från en småstad i Wisconsin. En tragisk olyckshändelse när hon är sjutton år skakar hennes idylliska värld och kommer att för alltid prägla hennes livsinställning. När hon tio år senare möter den sorglöse, charmige och festglade Charlie Blackwell faller hon till sin egen stora förvåning för honom. Charlie är den förmögne sonen i en stor och välkänd republikansk släkt, själv är Alice en engagerad skolbibliotekarie och en övertygad demokrat, nöjd med sitt stillsamma liv. De gifter sig och hon försöker att vänja sig vid den Blackwellska klanens ambitioner och självtillräcklighet, men känner sig främmande för de märkliga traditioner som utspelas på deras exklusiva sommarresidens och country club. När Charlie så småningom blir president hamnar Alice i en situation hon aldrig ens drömt om, i en ställning med makt och inflytande, privilegier och skyldigheter. Och när Charlies kontroversiella andra omgång i Vita huset tar sin början tvingas Alice till sist ta itu med motsättningarna i sin tillvaro. Hur kan hon älska sin man trots att hon i grunden ogillar det han står för? Vad ska hon göra när hennes privata jag nu hamnat i direkt konflikt med rollen som Amerikas första dam?
Med sin drastiska humor och sin känsla för detaljer fångar Curtis Sittenfeld på kornet den amerikanska överklassen.
Presidentens hustru är, liksom författarens tidigare romaner, en berättelse om klass, förmögenhet och ras, men främst är det en kärlekshistoria. Romanen bygger delvis på presidenthustrun Laura Bushs liv, vilket gjort den mycket kontroversiell och omdiskuterad i hemlandet USA.